【真说】短时间健康女性，子宫内膜中也存在大量致癌突变，很多突变在 10 岁前产生

英美维康基金就会桑格深入研究组Moore等份文件，身体健康的人体内组织起来内有许多蛋白空投着致恶持续性肿瘤的传动装置甲基化，这些甲基化有时在快乐的头十年就已显现。深入历史学者通过对男同持续性恋受试者的输卵管乳腺来进行正因如此遗传高通量，正因如此面概述了输卵管乳腺中所遗传甲基化的电导赴援和Mode。（Nature.2020; 580: 640-646. ） 了解显现异常组织起来如何引发恶持续性肿瘤症，对于提高公共卫生、尽早辨认出并病患恶持续性肿瘤症至关重要。过去的恶持续性肿瘤症深入研究主要量化的是恶持续性肿瘤组织起来，对其中所主要的恶持续性肿瘤遗传来进行量化，缺乏对显现异常组织起来的附加量化。一个或许在于可从切片或切除中所赢得患儿恶持续性肿瘤组织起来，来自显现异常组织起来的结果辨识要少得多，尚未建立联系现代化的收集方法。 深入历史学者旨在量化身体健康输卵管乳腺组织起来中所的恶持续性肿瘤遗传甲基化，从28例19~81岁的男同持续性恋中所赢得257个显现异常的输卵管乳腺表皮。深入研究普通人输卵管乳腺切片的或许包含：有性问题（14 人），因良持续性的非输卵管乳腺病变需来进行输卵管切除术（2人），循环系统捐献后渗入组织起来（8 人）。还有 4 人是非医学方面疾病死亡者后，深入历史学者取得的尸检结果辨识。 深入历史学者通过激光捕获成像解剖高效赴援，除去出输卵管乳腺表皮，将输卵管乳腺表皮的表皮与周围基质蛋白分开，采用专为制造的高通量高效赴援，对少量蛋白来进行DNA基因组量化，对除去得到的输卵管乳腺表皮来进行正因如此遗传高通量，并与同幼体的其他显现异常组织起来来进行比较，解开输卵管乳腺表皮中所的遗传甲基化。 深入研究辨认出，在28名男同持续性恋中所，在25 例（至少有 90%）的显现异常输卵管乳腺组织起来中所总共检测到209个致恶持续性肿瘤传动装置甲基化，最年轻的甲基化空投者24岁。仅仅90%的人中所，显现异常的输卵管乳腺也都有致恶持续性肿瘤的传动装置甲基化，这些人中所至少有 60% 的输卵管乳腺结果辨识中所有不只一个传动装置甲基化。这些甲基化有很多都是在肉体现代，也就是幼儿后期就显现的。不过，一般来说单个传动装置甲基化还难以让显现异常蛋白转化为侵袭持续性，同一个蛋白中所可能就会显现 3~6个传动装置甲基化才就会再次发生。甲基化就会随着年龄增长而依靠，总的甲基化耗损以平均每年每个表皮29个核苷酸替代的速度减低，要比恶持续性肿瘤组织起来中所低数倍。 深入历史学者辨认出，每个表皮仅仅都是“复制”成型的，一个表皮中所的腺体仅仅都是来自同一个腺体祖蛋白。随后的量化辨识，许多输卵管乳腺表皮都空投已知的恶持续性肿瘤症方面传动装置甲基化，不过输卵管乳腺表皮的复制持续性与传动装置甲基化的假定比如说。28名男同持续性恋的显现异常输卵管乳腺表皮的体蛋白甲基化耗损都有209~2833个核苷酸去掉和 1~358个嵌入有缺陷。使用量上的差异主要与年龄有关，每个表皮每年大概减低 29 个核苷酸去掉。 在以以前已经被考虑到为传动装置甲基化方面的遗传中所，深入历史学者辨认出有12个在他们的输卵管乳腺表皮检测中所也假定：PIK3CA、PIK3R1、ARHGAP35、FBXW7、ZFHX3、FXA2、ERBB2、CHD4、KRAS、SPOP、PP2R1A 和 ERBB3。28名男同持续性恋中所有25名都假定传动装置甲基化，总数有约达209个，其中所最年轻甲基化空投者24岁，其输卵管乳腺表皮结果辨识中所，每7个就有1个空投KRAS G12D甲基化。在总的257个表皮结果辨识中所，有147个（57.20%）空投至少1个传动装置甲基化，空投2个及以上的有42个（16.34%）。4名男同持续性恋采集的每个表皮结果辨识中所都假定传动装置甲基化。在这些传动装置遗传中所，PIK3CA是甲基化频赴援次于的。和体蛋白甲基化耗损类似，每个表皮中所的传动装置甲基化使用量和各有不同人间的传动装置甲基化使用量都主要与年龄有很大的人关系，基本呈正方面。传动装置遗传的甲基化主要再次发生在生长因子受体区块遗传和一些重要的信号神经途径中所，包含内皮细胞激素应答途径、细胞核功能方面复合物和恶持续性肿瘤复合物降解途径等。 通过构筑每个人的输卵管乳腺表皮系统发育树根，深入历史学者对蛋白复制的扩增Mode和传动装置甲基化的赢得来进行了举例来说。量化结果表明，在整个肉体操作过程中所，显现异常输卵管乳腺表皮腺体的传动装置甲基化赢得是呈线持续性的，至少有一部分甲基化再次发生在肉体现代。在34岁和35岁的2名男同持续性恋中所，她们的KRAS G12D甲基化和PIK3CA甲基化都可能就会再次发生在10岁以前。另一名60岁男同持续性恋的ZFHX3和PIK3CA两个遗传的甲基化也都再次发生在10岁以前。 虽然依靠了大量的甲基化，但这些男同持续性恋的输卵管乳腺仍然是显现异常组织起来，并未再次发生恶持续性肿瘤变。与过去输卵管病症患儿正因如此遗传量化的结果对比辨认出，输卵管病症患儿的甲基化耗损格外高，有约为显现异常蛋白的5倍。虽然两者都有较多的核苷酸去掉和嵌入有缺陷，但输卵管病症患儿还有很高的DNA错配修复赴援和核酸-ε/核酸-δ的稿件甲基化赴援，在显现异常蛋白中所不能辨认出。另外，恶持续性肿瘤蛋白的结构相异和拷贝数相异也格外多。从传动装置甲基化上看，PTEN、CTCF、CTNNB1、ARID1A和TP53的甲基化在恶持续性肿瘤蛋白中所格外多。其中所PTEN、CTCF、ARID1A 和TP53可能就会需双等位遗传甲基化才能辨识出明显的致恶持续性肿瘤效果，这可能就会是它们在显现异常蛋白中所甲基化很少的或许。在这次的深入研究中所，深入研究人员至少在5个表皮结果辨识（2%）中所辨认出了PTEN和TP53的杂合甲基化。 总的来说，在显现异常蛋白中所也同样就会假定不止一种传动装置甲基化，但它们致恶持续性肿瘤的风险比起有限。与其他深入研究相较，该深入研究有格外宽松的结果辨识除去和高通量方法、格外现代化的分布式计算线持续性，但要注意的是，参予深入研究的男同持续性恋有一半是因不孕不育放弃检查的。不孕不育本身是输卵管病症的独立险恶考量，可能就会对深入研究结果遭受偏倚。未来，这类深入研究还就会划入格外多具有代表持续性的青年人，例如有潜在的恶持续性肿瘤以前症状的男同持续性恋，包含；也输卵管乳腺增生等卧床群体。对从显现异常组织起来，到恶持续性肿瘤以前组织起来，再行到正式恶持续性肿瘤变组织起来的转变操作过程的举例来说就就会格外加零碎。这种方法也可能就会更进一步考虑到单个传动装置甲基化导致恶持续性肿瘤症转变的致病能力。 深入历史学者相信，人类输卵管乳腺是一种持续持续性活跃的组织起来，在男同持续性恋生育年龄期间就会经历很多次重塑，在显现异常输卵管乳腺中所辨认出起因的恶持续性肿瘤症传动装置甲基化，此类政治事件在快乐现代先决条件甚至青春期之以前就再次发生，提示虽然大多恶持续性肿瘤症再次发生比起中叶，但其背后的遗传扭曲可能就会追溯到肉体现代。对这些遗传层面变化的认识，可以结合其他险恶考量，如不孕不育、肥胖和种族等一同希望挑选经常性男同持续性恋，或未来将会扭曲输卵管病症的公共卫生和现代筛查。